Lääkkeen yleisimmät haittavaikutukset ovat pahoinvointi ja oksentelu. Joskus voi esiintyä myös nesteen kertymistä elimistöön, euforiaa, hallusinaatioita, väsymystä, näön hämärtymistä, silmäterien supistumista, huimausta, ummetusta, ihottumaa, hikoilua, uupumusta tai painonnousua. Liian suurilla annoksilla metadoni lamaa hengitystä.

Lääkkeellä voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, joten kaikista muista lääkityksistä tai luontaistuotteista on neuvoteltava lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa. Unilääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, masennuslääkkeet ja eräät allergialääkkeet voivat voimistaa metadonin väsyttävää vaikutusta ja suurentaa hengityslaman mahdollisuutta.

Lääke voi väsyttää ja heikentää tarkkaavaisuutta, joten autolla ajoa ja tarkkuutta vaativien laitteiden käyttöä pitää välttää lääkkeen ottamisen jälkeen.

Hoidon aikana ei saa käyttää alkoholia, koska siitä voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia. Hoidon aikana ei saa myöskään juoda greippimehua, sillä se voi muuttaa lääkkeen vaikutusta.